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白血病治疗耐药怎么办?新疗法“从抗体开始” 根除癌细胞

在影视剧中,白血病一度是“绝症”的代名词。其中急性白血病进展很快,若不治疗,生存期很短。

急性白血病通常又可分为急性淋巴细胞白血病(ALL)和急性髓细胞白血病(AML)。急性淋巴细胞白血病(ALL)是一种起源于淋巴细胞的B系或T系细胞在骨髓内异常增生的恶性血液肿瘤,约占成人白血病的1/5,也是最常见的儿童癌症之一。

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不过,成人ALL的疗效明显不如儿童。虽然新的免疫疗法有助于提高存活率,但不少成人患者对现有治疗方案没有反应。这类难治性或复发性ALL成人患者的5年总生存率低于10%,药物相关毒性和耐药性在这些患者中也更为“猖獗”。他们迫切需要新的治疗方案。
为此,美国凯斯西储大学医学院的研究人员开发了一种新的联合治疗方案,可以显著增强免疫系统的抗癌能力,治疗耐药性急性淋巴细胞白血病。
该方案包括一种新的抗体药物,旨在将自然杀伤(NK)免疫细胞吸引到癌细胞中。这种抗体在治疗后30分钟就能特异性地附着在癌细胞上,并能持续附着两天,作为吸引NK免疫细胞的标志。研究人员能够通过在治疗方案中添加第二种抗癌分子药物,来最大限度地提高抗体的疗效。
早期使用抗体,白血病几乎被根除
一旦该抗体附着在急性淋巴细胞白血病细胞表面的特定蛋白(B细胞活化因子,BAFF-R)上,NK细胞也会附着在该抗体上。抗体通过与NK细胞表面常见的第二种蛋白(CD16)与NK细胞连接。它就像一座桥梁,把NK细胞和癌细胞连接起来,让其能够快速摧毁癌细胞。

凯斯综合癌症中心Reshmi Parameswaran博士团队创建了一个新的急性淋巴细胞白血病小鼠模型,并植入从人类患者身上采集的耐药癌细胞。然后在疾病发展过程中测试疗法--从抗体开始。

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研究人员发现,如果在疾病发展的早期就开始用抗体治疗小鼠,白血病几乎被这种治疗方法根除了;然而,如果在肿瘤长到一定程度并形成有利的微环境后才进行治疗,单凭抗体治疗的效果就会差很多。
随着癌细胞的生长,它们分泌的分子扰乱和混淆了人体的自然免疫反应。肿瘤形成后,其周围区域,即肿瘤“微环境”,可以包含无数抑制免疫细胞的分子。研究小组在小鼠的血液中发现了异常高水平的抑制分子--TGF-beta。通过进一步观察发现,癌细胞直接分泌TGF-beta,随着时间推移,这种物质在肿瘤微环境中积累,形成对抗自然杀伤细胞的防御屏障。肿瘤微环境中的TGF-beta抑制了NK细胞一半以上的杀伤癌细胞的能力。
BAFF-R抗体联合TGF-受体抑制剂,威力猛增
“肿瘤微环境对NK细胞的杀伤能力有明显的负面影响,”Parameswaran说,“因此,我们在抗体治疗方案中添加了一种TGF -受体抑制剂。”
研究人员指出,这两种疗法的结合增强了对急性淋巴细胞白血病细胞的杀伤力,即便疾病已经恶化。BAFF-R抗体和TGF-受体抑制剂联用,使NK细胞的抗癌活性增强35%。研究人员也在注射了4个不同病人的ALL细胞的小鼠模型上,证实了该组合疗法的疗效。
BAFF-R抗体和TGF-受体抑制剂的联合治疗,对晚期ALL患者而言是一种很有前景的新方案,尤其是那些对现有治疗方案没有反应的成人患者,将可从中受益。并且,数据表明,这种附着在癌细胞BAFF-R上的抗体,对老年患者可能更有效。
这种定制的BAFF-R抗体目前正在进行两项临床试验,用于治疗某些自体免疫性疾病、类风湿关节炎。TGF-beta抑制剂最近在一项针对晚期实体肿瘤的首次人体临床试验中进行测试。
新研究提供了关键的临床前数据,为后续在人体临床试验中联合使用这两种疗法提供了依据。希望新疗法能够早日应用于临床,让更多白血病患者获益。
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